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                        PD-L1抑制劑耐藥的原因被發現

                        發布時間:2019-04-04

                        近日,日本和法國的科學家聯手在非小細胞肺癌(NSCLC)患者體內,找到了PD-L1抑制劑耐藥的原因,癌細胞會分泌PD-L1片段,誘捕PD-L1抗體,阻斷T細胞再激活。

                        近年,PD-(L)1抑制劑在各種癌癥中都表現出了令人欣慰的治療潛力,特別是非小細胞肺癌(NSCLC)。然而臨床上,也有一些患者在初始治療之后對PD-(L)1抑制劑產生了耐藥。

                        研究人員選擇了兩位PD-L1抑制劑治療后復發的NSCLC患者,一位為鱗狀NSCLC,攜帶AKT1突變;另一位為肺腺癌,攜帶EGFR激活突變,對他們治療前后的大塊腫瘤組織進行了RNA測序分析,發現與PD-1耐藥相關的一些基因突變,比如JAK1,JAK2,B2M,HLA-A,HLA-B和HLA-C;同時腫瘤組織中也是有CD8/PD-1陽性T細胞。

                        進一步分析發現,PD-L1的五種變體片段雖各有不同,但都保留了能夠與PD-1結合的部分,其中四個沒有跨膜結構域,缺失了PD-L1扎在細胞膜上的“根”。很顯然,這樣的PD-L1在細胞膜表面是“站不住腳”的,檢測結果也顯示,正常的PD-L1往往位于細胞膜和細胞內膜系統上,而變體片段則普遍存在于細胞質中。這些PD-L1變體片段離開癌細胞之后,在身體中游蕩。胸腔積液的分析表明,有變體的患者血漿中可溶性PD-L1濃度遠高于健康供者和只有EGFR突變的NSCLC患者。

                        由此,研究人員懷疑PD-L1變體與腫瘤發育有關。將表達變體的癌細胞和表達正常PD-L1的癌細胞按照不同比例混合,皮下注射給小鼠,再用PD-L1抗體治療。結果表明就算表達變體的細胞只占了1%,也能夠完全阻斷PD-L1抗體治療效果。且PD-L1變體可以隨著腫瘤的進展逐漸積累。

                        對于這些變體的產生,研究人員分析發現編碼這些變體的內含子區域中,沒有腫瘤特異性突變,說明實際上來自mRNA的異常剪接,DNA結合蛋白TDP-43突變可能是罪魁禍首。

                        TDP-43突變是肌萎縮側索硬化癥(ALS)等神經疾病的病理蛋白之一,TDP-43變體可以誘導異常RNA剪接,不過這個蛋白能與超過6000個mRNA結合,至少影響600個mRNA的剪接。

                        (信息來源:健康界)

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